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Hilfe bei Kopf­schmerzen durch Schmerz­mittel

Die Behandlung und Prophylaxe von Kopfschmerzen infolge eines Medikamentenübergebrauches (MOH) von Schmerz- und Migränemitteln ist ein herausforderndes Problem in der neurologischen Praxis. Die monoklonalen CGRP-Antikörper empfehlen sich hier als wertvolle Behandlungsoption des MOH im Kontext einer wirkungsvollen Migräneprophylaxe.

CME-Schulung:
Zertifiziert mit 3 CME-Punkten

Autor: Dr. Astrid Gendolla, Fachärztin für Neurologie, Spezielle Schmerztherapie, Essen

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Diese CME ist gültig bis 29.05.2024.
Die Inhalte richten sich ausschließlich an medizinische Fachkreise.

Das Krankheitsbild eines Medikamentenübergebrauch-Kopfschmerzes (MOH) wurde 2004 als MOH charakterisiert und in die 2. International Classification of Headache Disorders (ICHD-2) aufgenommen, die 2018 aktualisiert wurde (ICHD- 3).1 Ein MOH ist gemäß ICHD-3 definiert als Kopfschmerz an ≥ 15 Tagen im Monat, bei einem Patienten mit einer vorbestehenden primären Kopfschmerzerkrankung, der sich als Folge eines regelmäßigen Übergebrauchs von Kopfschmerz-Akutmedikation für mehr als drei Monate entwickelt. Als Übergebrauch gilt – je nach Medikament – die Einnahme an mindestens zehn Tagen pro Monat. Auch der Übergebrauch jeglicher Schmerz- oder Migränemittel kann zu einem MOH führen. Dabei müssen die Schmerzmittel nicht notwendigerweise zur Behandlung von Kopfschmerzen eingesetzt worden sein (Tab. 1).2

Definition des MOH nach ICHD-3

A

Kopfschmerz an ≥ 15 Tagen im Monat bei einem Patienten  mit vorbestehender Kopfschmerzerkrankung

B

Regelmäßiger Übergebrauch für ≥ 3 Monate einer oder mehrerer Medikamente, die als Akut- oder symptomatische Medikation bei Kopfschmerz eingesetzt werden können

C

Wird durch eine andere ICHD-3-Diagnose nicht besser erklärt

Medikamentengruppen
(ICHD-3-Untergruppe)

Einnahmedauer

Ergotamin-Übergebrauch (Mutter­kornal­kaloide) (ICHD-3 8.2.1)

an ≥ 10 Tagen/Monat

Triptan-Übergebrauch (ICHD-3 8.2.2)

an ≥ 10 Tagen/Monat

Nichtopioid-Analgetika-Übergebrauch (ICHD-3 8.2.3)
- Paracetamol
- nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
- Acetylsalicyl­säure
- andere Analgetika

an ≥ 15 Tagen/Monat

Opioid-Übergebrauch (ICHD-3 8.2.4)

an ≥ 10 Tagen/Monat

Übergebrauch von Kombinations­analgetika

(≥2 Analgetika oder Koffein) (ICHD-3 8.2.5)

an ≥ 10 Tagen/Monat

Übergebrauch von Medikamenten aus mehreren Klassen, ohne Übergebrauch der Einzelsubstanzen. Das Kriterium B ist für keine der ICHD-3-Untergruppen 8.2.1 bis 8.2.5 erfüllt (ICHD-3 8.2.6)

Regelmäßige Einnahme von Ergotaminen, Triptanen, Nichtopioid-Analgetika, NSAR und/oder Opioiden in beliebiger Kombination an ≥10 Tagen/Monat für  >3 Monate, ohne Übergebrauch einer Einzelsubstanz oder Substanzklasse

Kopfschmerz zurückzuführen auf einen unspezifizierten oder unbestätigten Übergebrauch von Medikamenten aus mehreren Klassen (ICHD-3 8.2.7)

  1. Regelmäßige Einnahme von Ergotaminen, Triptanen, Nichtopioid-Analgetika und/oder Opioiden in beliebiger Kombination an ≥10 Tagen/Monat für >3 Monate.
  2. Die eingenommenen Substanzen, die Dosierung und/oder das Einnahmemuster können nicht genau festgestellt werden.

Medikamentengruppen
(ICHD-3-Untergruppe)

Einnahmedauer

Ergotamin-Übergebrauch (Mutter­kornal­kaloide) (ICHD-3 8.2.1)

an ≥ 10 Tagen/Monat

Triptan-Übergebrauch (ICHD-3 8.2.2)

an ≥ 10 Tagen/Monat

Nichtopioid-Analgetika-Übergebrauch (ICHD-3 8.2.3)
- Paracetamol
- nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
- Acetylsalicyl­säure
- andere Analgetika

an ≥ 15 Tagen/Monat

Opioid-Übergebrauch (ICHD-3 8.2.4)

an ≥ 10 Tagen/Monat

Übergebrauch von Kombinations­analgetika

(≥2 Analgetika oder Koffein) (ICHD-3 8.2.5)

an ≥ 10 Tagen/Monat

Übergebrauch von Medikamenten aus mehreren Klassen, ohne Übergebrauch der Einzelsubstanzen. Das Kriterium B ist für keine der ICHD-3-Untergruppen 8.2.1 bis 8.2.5 erfüllt (ICHD-3 8.2.6)

Regelmäßige Einnahme von Ergotaminen, Triptanen, Nichtopioid-Analgetika, NSAR und/oder Opioiden in beliebiger Kombination an ≥10 Tagen/Monat für  >3 Monate, ohne Übergebrauch einer Einzelsubstanz oder Substanzklasse

Kopfschmerz zurückzuführen auf einen unspezifizierten oder unbestätigten Übergebrauch von Medikamenten aus mehreren Klassen (ICHD-3 8.2.7)

  1. Regelmäßige Einnahme von Ergotaminen, Triptanen, Nichtopioid-Analgetika und/oder Opioiden in beliebiger Kombination an ≥10 Tagen/Monat für >3 Monate.
  2. Die eingenommenen Substanzen, die Dosierung und/oder das Einnahmemuster können nicht genau festgestellt werden.

Tab. 1: Kriterien zur Definition eines Medikamentenübergebrauch-Kopfschmerzes gemäß ICHD-3 (mod. nach 2).

Prävalenz

Die Prävalenz des MOH ist niedriger als diejenige einer Migräne oder von Spannungskopfschmerzen. Das europaweit durchgeführte EuroLight Project zeigt jedoch für Patienten mit MOH eine höhere Krankheitslast im Hinblick auf interiktale, ängstliche und depressive Symptome, ihre berufliche Ausbildung und Karriere, die soziale Akzeptanz, ihre Alltagskompetenz sowie das Gefühl, dass sie die Kontrolle über ihre Kopfschmerzerkrankung verloren haben.3,4 MOH gehört insgesamt zu den kostspieligsten neurologischen Erkrankungen und gilt – gemessen an den Pro-Kopf-Kosten – als kostspieligste aller Kopfschmerzerkrankungen.5,6

Prävalenz des Medikamentenübergebrauch-Kopfschmerzes (MOH)7-9

  • Erwachsene: weltweit 0,5-2,6 %, Deutschland 0,7–1 %
  • Jugendliche: 0,3-0,5 %
  • Frauen sind häufiger betroffen als Männer (3:1 – 4:1)
  • 40-50 % aller Patienten mit chronischer Migräne betreiben einen Medikamentenübergebrauch
  • 40-50 % aller Patienten, die jährlich in Kopfschmerzzentren behandelt werden, haben einen MOH
Tab. 2: Prävalenz des Medikamenten­übergebrauch-Kopfschmerzes (MOH).

Weltweit beträgt die Prävalenz eines MOH bei Erwachsenen 0,5-2,6 Prozent7; für Deutschland werden 0,7 bis ein Prozent
angegeben (Tab. 2).8 Bei Kindern und Jugendlichen liegt die Prävalenz bei 0,3-0,5 Prozent.8 Frauen sind im Vergleich zu
Männern im Verhältnis von 3:1 bis 4:1 häufiger betroffen.9 Der Altersgipfel liegt zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr.9
Die häufige oder tägliche Einnahme von Medikamenten zur Behandlung akuter Kopfschmerzen begünstigt die Zunahme der Kopfschmerzhäufigkeit sowie den Übergang von episodischen zu chronischen Kopfschmerzen.10 Die Prävalenz des MOH bei Patienten mit chronischen Kopfschmerzen, insbesondere mit chronischer Migräne, liegt bei rund 70 Prozent.10 In Deutschland betreiben etwa 40 bis 50 Prozent aller Patienten mit chronischen Kopfschmerzen einen Übergebrauch von Schmerz- oder Migränemitteln (Medication Overuse, MO), und etwa der gleiche Anteil aller Patienten, die jährlich in Kopfschmerzzentren behandelt werden, haben einen MOH.8

Abb. 1: Komorbiditäten bei Patienten mit akutem MO in der CaMEO-Studie (mod. nach 12).

Risiko­faktoren

Die Entwicklung eines MOH ist mit vielen psychosozialen und sozioökonomischen Faktoren assoziiert.4,7,8 Studien zeigen eine erhöhte Prävalenz eines MOH von bis zu elf Prozent bei Patienten mit niedrigem sozioökonomischem Status.4 Gut belegt ist auch die enge Korrelation zwischen der Entwicklung eines MOH und dem Ausmaß an erlebtem Stress.4 Zu den Risikogruppen für einen Analgetika-induzierten MOH zählen hier insbesondere junge Erwachsene zwischen 25 und 44 Jahren mit hohem Stresslevel und unzureichenden Coping-Ressourcen.4 Auch komorbide schmerzhafte Erkrankungen wie muskuloskelettale und gastrointestinale Erkrankungen sind mit einem erhöhten MOH-Risiko assoziiert. Für chronische muskuloskelettale Erkrankungen und MOH wurde auch eine bidirektionale Beziehung nachgewiesen. Rauchen und physische Inaktivität verdoppeln das MOH-Risiko.11 Neben physischen Einschränkungen führt ein MOH auch zu ausgeprägten psychischen Belastungen. Bereits ein akuter MO war in der CaMEO (Chronic Migraine Epidemiology and Outcomes)-Studie mit höherem Maß an Depressionen, Angst, kopfschmerzbedingter Beeinträchtigung, interiktaler Belastung und der Aufnahme in die Notaufnahme beziehungsweise Notfallversorgung verbunden (Abb. 1).12 In einem Vergleich von Patienten mit MOH mit Patienten mit episodischer Migräne (EM) und gesunden Kontrollen zeigten jene mit MOH ein komplexeres Muster psychiatrischer komorbider Störungsbilder, insbesondere hinsichtlich der Häufigkeit von Zwangssymptomen (MOH: 12,5 %; EM: 0,8 %; Kontrollen: 0 %).13

Abgren­zung MO zu MOH

Die ICHD-3 definiert die zu häufige Einnahme von Medikamenten bei akuten Kopfschmerzattacken als Übergebrauch von Schmerz- oder Migränemitteln (MO).2 Viele Patienten wissen nicht, wann sie welches Medikament bestimmungsgemäß einnehmen sollen. Der chronische Kopfschmerz durch MO (MOH) ist definiert als ein Kopfschmerz bei vorbestehendem primären Kopfschmerz, der ≥ 15 Tage im Monat über mindestens drei Monate besteht. Dabei werden an mindestens zehn Tagen im Monat Kopfschmerzmittel (Triptane, Mutterkornalkaloide, Opioide) oder analgetische Mischpräparate, an mindestens 15 Tagen im Monat einfache Analgetika und nicht steroidale Antirheumatike (NSAR) oder an mindestens zehn Tagen eine beliebige Kombination aus einfachen Analgetika und Triptanen, Opioiden oder Ergotaminen eingenommen.2 Die am häufigsten übergebrauchten Schmerzmittelmischpräparate kombinieren Nicht-Opioid- Analgetika mit Opioiden, Butalbital und/oder Koffein.2

Die Beziehung zwischen einem MO und der Entwicklung eines MOH ist nicht vollständig verstanden. Nach gegenwärtigem Wissensstand gilt ein MO als nicht ursächlich für die Entwicklung eines De-novo-Kopfschmerzes.14 Ein MOH entwickelt sich nur bei Vorbestehen einer primären Kopfschmerzerkrankung.14 Patienten mit primären Kopfschmerzerkrankungen, insbesondere einer Migräne, besitzen also nach gegenwärtigem Verständnis eine Prädisposition für die Entwicklung einer chronischen Migräne (CM) als Folge eines MO.14 Ein MO muss daher als Indikator für eine schlecht kontrollierte Kopfschmerzerkrankung sowie als modifizierbarer Risikofaktor für das Fortschreiten einer episodischen Migräne (EM) zu einer CM verstanden werden.14

Bei rund 80 Prozent der Patienten mit MOH ist die zugrundeliegende primäre Kopfschmerzerkrankung eine Migräne.7 In den meisten übrigen Fällen liegen Kopfschmerzen vom Spannungstyp oder seltener ein posttraumatischer Kopfschmerz vor.7 Bei einem Clusterkopfschmerz entwickelt sich ein MOH nur, wenn zusätzlich eine Migräne besteht oder wenn eine positive Familienanamnese einer Migräne vorliegt.7

Pathophysio­logie des MOH

Die dem MOH zugrundeliegende Pathologie ist bislang nur teilweise verstanden. Belegt sind strukturelle sowie funktionelle Veränderungen, welche zu Störungen der sensorischen Diskriminierung und der Schmerzverarbeitung führen.7
Die neurophysiologischen Veränderungen betreffen insbesondere das serotonerge Netzwerk, das Endocannabinoid- sowie das Katecholaminsystem, die eine wichtige Rolle bei der Entwicklung zentraler und peripherer Überempfindlichkeitsreaktionen spielen.7

Medikamentenübergebrauch erhöht die Empfindlichkeit für Prozesse, welche die Migräne triggern, durch eine zentrale Sensibilisierung des trigeminalen und nozizeptiven Systems, die Veränderung schmerzhemmender Bahnen sowie bei fehlender Reizhabituation. Dies führt in Summe zu einer Übererregbarkeit mit einer verstärkten Reizantwort in Form von Schmerzen.15 Polymorphismen am Angiotensin-Converting-Enzyme(ACE)-kodierenden Gen (I/D-ACE-Genotyp) sowie die Genvariante SNP (single-nucleotide polymorphism) 196G>A des Wachstumsfaktors BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) begünstigen zentralnervöse Überempfindlichkeitsreaktionen und sind mit einem lang andauernden MOH und einem höheren Analgetikakonsum assoziiert.7 Einige dieser Polymorphsimen wurden auch bei Patienten mit verschiedenen neuropsychiatrischen Störungsbildern wie Depression, Angststörungen und Suchterkrankungen nachgewiesen und tragen möglicherweise zu der hohen psychischen Komorbidität des MOH bei.7

Das CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) ist nicht nur in der Pathophysiologie der dem MOH zugrundeliegenden primären Kopfschmerzerkrankung beteiligt. Durch die vemehrte Einnahme von Analgetika kommt es zu einer anhaltenden Hochregulation der CGRP-abhängigen Nozizeption in den trigeminalen Neuronen und in der Folge zu einer Sensibilisierung der zentralen Schmerzverarbeitung. Aufgrund der Sensibilisierung der trigeminothalamischen Neurone kommt es zu vermehrten zerebralen Symptomen.14

Klinik, Diagnostik, Kodierung

Die zeitliche Entwicklung und Charakteristika des Kopfschmerzes bei MOH hängen davon ab, welcher primäre Kopfschmerz vorliegt. Patienten mit Migräne, die zu häufig Triptane einnehmen, berichten über tägliche Kopfschmerzen, die in der Regel die Charakteristika einer Migräneattacke erfüllen, oder eine Zunahme der Migränefrequenz. Die Chronifizierung erfolgt, verglichen mit anderen Monosubstanzen und koffeinhaltigen Kombinationsanalgetika, bei Triptanen und Opioiden schneller.8

Kopfschmerzen, die auf einen MOH zurückzuführen sind, können häufig selbst innerhalb eines Tages ihren Phänotyp ändern und von einer Migräne mit Begleitsymptomen wie Erbrechen, Licht- und Lärmempfindlichkeit in die eines Kopfschmerzes vom Spannungstyp wechseln, sodass ein neuer Kopfschmerztyp entsteht.14 Viele Patienten beschreiben einen diffusen, holokraniellen dumpf-drückenden Kopfschmerz, der mitunter schwer von einem Kopfschmerz vom Spannungstyp abzugrenzen ist.14 Neben der Änderung der Symptomatik kommt es im Krankheitsverlauf zu einer Zunahme von Kopfschmerztagen sowie einer nachlassenden Wirksamkeit der Akuttherapie.8

Während die Migräne und der Kopfschmerz vom Spannungstyp primäre Kopfschmerzerkrankungen sind, ist der MOH ein sekundärer Kopfschmerz, der in Kombination mit einer zugrundeliegenden primären Kopfschmerzerkrankung auftritt. Deshalb sollten immer beide Diagnosen gestellt und auch nach der ICHD klassifiziert werden, also beispielsweise ein MOH und eine chronische Migräne.3
Von einem MOH ist der medikamenteninduzierte Kopfschmerz abzugrenzen.8 Dieser kann durch zahlreiche Wirkstoffe, die nicht zur Schmerzbehandlung eingesetzt werden, verursacht werden, beispielsweise Nitrate, Phosphodiesterasehemmer (z. B. Sildenafil), Lithium, Tetracycline sowie Hormonersatztherapeutika.8

Therapie­strategien

MOH gilt prinzipiell als behandelbar mit guter Prognose.16 Die empfohlene Therapie basiert auf den folgenden drei Säulen:8
  • Edukation
  • Medikamentöse Prophylaxe
  • Medikamentenpause
Auf diese drei Therapiestandbeine geht die kürzlich aktualisierte S1-Leitlinie näher ein.8 Sie sollen daher hier über eine kurze Zusammenfassung hinaus nicht weiter vertieft werden. Bei einem Großteil der Patienten könnten eine entsprechende Aufklärung und Edukation zur signifikanten Reduktion beziehungsweise Beendigung des MOH beitragen. Dies gilt insbesondere für Patienten ohne schwerwiegende psychiatrische Komorbiditäten, die nur Triptane oder einfache Analgetika einnehmen.8 Reichen Edukation und medikamentöse Prophylaxe nicht aus, erfolgt eine Medikamentenpause, wobei diese ambulant, tagesklinisch oder stationär durchgeführt werden kann.8 Die Erfolgsrate der gestuften Therapie beträgt etwa 50 bis 70 Prozent nach sechs bis zwölf Monaten. Patienten, die Opioide übergebrauchen, haben die höchste Rückfallrate nach Entzug.8

CGRP-Antikörper in der
Migräne­prophylaxe

Aktuelle Daten zeigen, dass eine Entzugstherapie in Kombination mit einer medikamentösen Prophylaxe wirksamer ist als der jeweilige Ansatz allein.17 Bis vor wenigen Jahren gab es für die Behandlung von Patienten mit CM und Übergebrauch von Schmerz- oder Migränemitteln nur zwei medikamentöse therapeutische Ansätze – eine Migräneprophylaxe mit Topiramat oder OnabotulinumtoxinA*, die ihre Wirksamkeit in randomisierten Studien belegt haben.8 Seit Ende 2018 stehen zur Migräneprophylaxe auch bei Patienten mit MOH mit den monoklonalen Antikörpern (MAB) gegen das Neuropeptid CGRP erstmals eine Gruppe von Medikamenten zur Verfügung, die explizit für die Migräne entwickelt wurde.18 Erenumab ist ein vollhumaner IgG2-MAB, der als einziger MAB gegen den CGRP-Rezeptor gerichtet ist.19 Die übrigen drei derzeit verfügbaren humanisierten MABs richten sich gegen CGRP selbst: Fremanezumab (IgG2), Galcanezumab (gG4) und Eptinezumab (IgG1).20,21,22

Für alle vier CGRP-MABs konnte in randomisierten, kontrollierten klinische Studien die Wirksamkeit gegenüber Placebo bei EM und CM (Abb. 2) mit einer Verminderung der Akutmedikation und einer Verbesserung der Lebensqualität gezeigt werden. Die Reduktion der Migränetage pro Monat liegt für die CM zwischen 4,3 und 8,2 Tagen.23 Die Responderrate nach drei Monaten liegt zwischen 27 Prozent und 61 Prozent. Die 50-Prozent-Responderraten für Placebo liegen zwischen 15 Prozent und 40 Prozent.24-27

Der herausgehobene Stellenwert der CGRP-MABs in der Therapie der Migräne beruht auf seinem erstmals aus pathophysiologischen Erkenntnissen abgeleiteten spezifischen Wirkmechanismus, der – anders als bei den herkömmlichen Prophylaxen – nicht auf empirischen Ansätzen beruht.23

Vorteile der neuen CGRP-MAB-Wirkstoffgruppe sind ihre nachgewiesene Wirksamkeit bei EM und CM, ein rascher Wirkeintritt sowie ihre gutes Sicherheitsprofil.18 Die in den Zulassungsstudien aufgetretenen Nebenwirkungen sind insgesamt vergleichbar. Schwerwiegende Nebenwirkungen (serious adverse events, SAE) waren sehr selten. Am häufigsten fanden sich Infektionen der oberen Atemwege sowie Schmerzen an der Injektionsstelle.23 Obstipation trat in den Zulassungsstudien nur vergleichsweise selten auf, wird jedoch im klinischen Alltag häufiger gesehen.23 Neuere Daten deuten auf ein erhöhtes Auftreten bei Ligandenantikörpern hin.23

Aufgrund der differenziellen Wirkung auf andere Rezeptoren der CGRP-Familie erscheinen klinisch relevante Unterschiede in Wirksamkeit und Nebenwirkungen zwischen Liganden und Rezeptorantikörpern denkbar, konnten bislang aber nicht nachgewiesen werden.23 Aktuell liegen keine Head-to-Head- Studien zwischen den CGRP-MABs vor. Der erste direkte Vergleich in der 24-wöchigen Phase-IV-Studie HERMES zwischen Erenumab und Topiramat fällt sowohl hinsichtlich der Wirksamkeit als auch der Verträglichkeit zugunsten von Erenumab aus.28 Aufgrund ihrer biologischen Eigenschaften haben die Antikörper gegen den Liganden CGRP oder den CGRP-Rezeptor selbst ein günstiges Nebenwirkungsprofil. Dies hängt unter anderem auch mit der Größe der Antikörper zusammen, da sie die Blut-Hirn-Schranke nicht in relevantem Ausmaß überwinden und keine zentralnervösen Nebenwirkungen haben.18 Bedingt durch den Abbau zu Aminosäuren, interagieren sie durch Umgehung hepatischer und renaler Eliminationsschritte nicht mit anderen Medikamenten.18

Abb. 2: 50 %-Ansprechraten in randomisierten klinischen Phase-III-Studien mit monoklonalen Antikörpern gegen CGRP oder seinen Rezeptor zur Prophylaxe von chronischer Migräne (mod. nach39). Die Responder-Raten sind definiert als Anteil der Patienten, bei denen die Zahl der monatlichen Migränetage (MMT) von Baseline bis zum Zeitpunkt der Bewertung um ≥50 % gesunken ist. *Die Daten zu Erenumab stammen aus einer Phase-II-Studie zur Prophylaxe von chronischer Migräne.24 PROMISE-2: ≥50 %-ige Reduktion der durchschnittlichen Anzahl der MMT von Baseline über Woche 1 bis 12.27 Tepper et al.: ≥50 %-ige Verringerung der MMT von Baseline über Woche 9 bis Woche 12.24 HALO: ≥50 %-ige Reduktion der durchschnittlichen Anzahl der MMT von Baseline über Woche 1 bis Woche 12.25 REGAIN: Durchschnittlicher Anteil der Patienten mit einer ≥50 %-igen Verringerung der Anzahl der MMT pro 30-Tage-Periode in Monat 1 bis Monat 3 im Vergleich zu Baseline.26 Unterschiedliche Einschlusskriterien und Studiendesigns. Darstellung der einzelnen Studienergebnisse in gemeinsamer Abbildung dient lediglich der Orientierung.

Evidenz zur Wirksam­keit bei MOH

Alle CGRP-MABs wurden auch zum Einfluss auf die Verwendung von Akutmedikation untersucht. Dabei erwiesen sich die CGRP-MABs auch bei Patienten mit Migräne und MO als wirksam und signifikant gegenüber Placebo überlegen.23 Daten zu Patienten, die zugleich die Kriterien für einen MOH gemäß ICHD-3 erfüllten, liegen von einem CGRP-MAB (Eptinezumab) vor.29 Hier kam es zu einer signifikanten Abnahme der monatlichen Kopfschmerztage.29 Aufgrund der bislang vorliegenden Daten empfehlen die S1-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie e.V. (DGN) sowie der European Academy of Neurology (EAN) die CGRP-MABs zur Behandlung von Patienten mit Migräne und MO sowie Patienten, welche die Diagnose eines MOH erfüllen.8,10 Die vorliegenden Studiendaten werden nachfolgend dargestellt.

Eptinezumab

Mit Eptinezumab ist seit Januar 2022 ein weiterer CGRP-Antikörper zur Migräneprophylaxe von der EMA zugelassen.22 Dieser wird voraussichtlich ab dem 3. Quartal 2022 in Deutschland verfügbar sein. Die Zulassung in der Schweiz durch SwissMedic erfolgte bereits im Oktober 2021.30 Die empfohlene Dosis im dreimonatigen Intervall beträgt 100 mg, einige Patienten können von einer Dosierung von 300 mg profitieren.22

Eptinezumab ist der erste und einzige monoklonale Antikörper, der über eine intravenöse Infusion verabreicht wird.22 Die intravenöse Gabe erklärt den sehr schnellen Wirkeintritt, der sich in den Zulassungsstudien bereits an Tag 1 nach der ersten Infusion zeigte.27,31 Das könnte insbesondere für Patienten mit hochfrequentierter episodischer Migräne (HFEM), MOH und anderen Komomorbiditäten vorteilhaft sein. Die Erfahrungen aus der klinischen Praxis zeigen, dass die mit der intravenösen Gabe verbundene vermehrte Zuwendung von den Patienten besonders honoriert wird. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eptinezumab wurden in den beiden zulassungsrelevanten Phase-III-Studien PROMISE-1 bei EM und PROMISE-2 bei CM nachgewiesen.27,31 So zeigte sich in beiden Studien für den primären Endpunkt über die Wochen 1–12 eine signifikant größere Reduzierung der monatlichen Migränetage (MMT) unter Eptinezumab-Behandlung als unter Placebo.27,31 In der PROMISE-1-Studie (n=665) konnte bei Patienten, die an episodischer Migräne leiden, eine Reduktion der MMT um 3,9 bei einer Dosis von 100 mg (p=0,0182) und um 4,3 bei 300 mg (p=0,0001) gezeigt werden (Placebo –3,2; p=0,0001). Die 50-Prozent-Responderraten lagen bei 49,8 (100 mg) beziehungsweise 56,3 Prozent (300 mg) beziehungsweise 37,4 Prozent (Placebo).31

In der 32-wöchigen PROMISE-2-Studie hatten 431/1072 Patienten (40,2 %) eine CM mit MOH.32 Sie erhielten Eptinezumab 100 mg (n=139), Eptinezumab 300 mg (n=147) oder Placebo (n=145). Nach zwölf Wochen führten beide Eptinezumab-Dosierungen zu einer gegenüber Placebo signifikant stärkeren Reduktion der MMT (100 mg: −8,4; 300 mg: -8,6; Placebo: -5,4; p<0,0001). Bereits am Tag nach der ersten Dosierung (Tag 1) wurde bei den mit Eptinezumab behandelten Patienten eine gegenüber Placebo deutlich höhere Migräne-Responserate beobachtet. Diese Überlegenheit hielt über den ganzen Beobachtungszeitraum von 24 Wochen an.32 Mehr als die Hälfte der Patienten in den beiden Eptinezumab-Gruppen zeigten eine Response ≥50 Prozent nach zwölf und 24 Wochen. Etwa ein Drittel erreichte unter Eptinezumab bereits nach Woche 4 eine Response ≥75 Prozent (100 mg: 32,4 %; 300 mg: 36,7 %; Placebo 15,9 %). In Woche 24 war der Anteil von Patienten mit einer Response unter Eptinezumab weiter auf mehr als 40 Prozent gestiegen.32 Die Reduktion der Einnahmetage von Akutmedikamenten ist ein wichtiger Faktor, um Komplikationen wie einen MOH zu minimieren. Unter Eptinezumab 100 mg beziehungsweise 300 mg ging die Zahl der Tage mit Gebrauch einer Akutmedikation nach 24 Wochen um jeweils 49 Prozent zurück (Placebo: 29 %).29 Die Zahl der Patienten, die die diagnostischen Schwellenwerte für eine CM und einen MOH erreichten, ging bereits über die Wochen 1–12 zurück und blieb bis Woche 24 unverändert. Während des gesamten Therapiezeitraums erfüllten mehr als ein Viertel (29 %) der mit Eptinezumab behandelten Patienten die Kriterien eines MOH und einer CM nicht mehr (Abb. 3).29

Abb. 3: Anteil der Patienten unter den Schwellen von chronischer Migräne (CM) als auch von Medikamentenübergebrauch- Kopfschmerz (MOH); MOH wurde prospektiv zu Studienbeginn von den Studienärzten diagnostiziert.29

Erenumab

Die subkutane Gabe von Erenumab erfolgt in einem Dosisintervall von vier Wochen. Es stehen zwei unterschiedliche Dosierungen mit 70 mg und 140 mg zur Verfügung.19

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Erenumab wurde für EM in den Phase-III-Studien STRIVE und ARISE belegt. Für Patienten mit CM liegt eine Langzeitstudie mit 667 Teilnehmern vor. Bei Studieneinschluss litten sie unter durchschnittlich 18 MMT, 41 Prozent (n=274) der Patienten mit CM erfüllten auch die Kriterien für einen MO. In dieser Subgruppe reduzierten Erenumab 70 mg beziehungsweise 140 mg nach zwölf Wochen die Zahl der Migränetage signifikant jeweils um 6,6 Tage (Placebo: -3,5 Tage; p<0,005).33 Die 50-Prozent-Responderrate betrug in der MO-Subgruppe 36 Prozent (70 mg) beziehungsweise 35 Prozent (140 mg) gegenüber 18 Prozent (Placebo). Die Reduktion der Tage mit Einnahme spezifischer Migränemedikamente betrug 5,4 Tage (70 mg) beziehungsweise 4,9 Tage (140 mg) beziehungsweise 2,1 Tage (Placebo). Der Anteil der Patienten mit MO, die nach zwölf Wochen nicht mehr die Kriterien eines MO erfüllten, war bei Triptanübergebrauch am höchsten (70 mg: 65 %; 140 mg: 54 %; Placebo: 33 %). 70 Prozent der mit Erenumab behandelten Patienten behielten den Non-MO-Status über drei Monate. Bei Übergebrauch von Analgetikakombinationen waren 45 Prozent, 59 Prozent beziehungsweise 40 Prozent MO-negativ. Hier behielten 63 Prozent den Non-MO-Status.33

Bei Patient-reported Outcomes wie der krankheitsbedingten Beeinträchtigung, abgefragt mit dem HIT-6 (Headache Impact Test), dem Funktionsstatus (Migraine Disability Assessment; MIDAS) und der Migräne-spezifischen Lebensqualität (Migraine-Specific Quality-of-Life Questionnaire; MSQ), waren die beobachteten Behandlungseffekte ähnlich wie bei Patienten ohne MO.33

Fremanezumab

Fremanezumab kann subkutan monatlich (225 mg) oder einmal im Quartal (675 mg) appliziert werden.20 Beide Dosierungen haben ein vergleichbares Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil.20 In der Phase-III-Studie HALO CM erfüllten 587 von 1130 CM-Patienten (51,9 %) auch die Diagnose eines MO.25 In einer Post-hoc-Analyse profitierten Patienten sowohl mit als auch ohne MO signifikant von Fremanezumab bei vierteljährlicher beziehungsweise monatlicher Gabe gegenüber Placebo. Dies galt für die Reduktion der Anzahl der Tage ohne Migräne-Akutmedikation (mit MO: p=0,0006 bzw. p<0,0001; ohne MO: jeweils p<0,0001) sowie die Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage (mit MO: jeweils p<0,0001; ohne MO: p=0,0003 bzw. p<0,0001). Mehr als die Hälfte der Patienten beendete unter der Migräneprophylaxe den MO (vierteljährlich: p=0,0389; monatlich: p=0,0024 jeweils vs. Placebo). Fremanezumab verbesserte auch die migränespezifische Lebensqualität bei Patienten mit MO, abgefragt mit dem MSQoL-Fragebogen (Migraine-Specific Quality of Life) und den Funktionsstatus (HIT-6).25
In der Phase-IIIb-Studie FOCUS zeigen Post-hoc-Analysen bei 435 Patienten mit EM oder CM und unzureichender Response auf zwei bis vier Medikamentenklassen von Prophylaktika eine signifikante Reduktion des Anteils von Patienten mit MO nach drei Monaten (≥50 % Reduktion: p≤0,0001; ≥75 % Reduktion: p<0,005; jeweils vs. Placebo).34,35

Galcanezumab

Galcanezumab 120 mg wird einmal monatlich subkutan verabreicht, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg (2 Injektionen zu je 120 mg am selben Tag) eingeleitet wird.21
Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde in den beiden zulassungsrelevanten Phase-III-Studien EVOLVE-1 und -2 bei Patienten mit EM und REGAIN bei Patienten mit CM nachgewiesen.21 In EVOLVE-1 und -2 hatten 17,3 Prozent (120-mg-Gruppe) und 19,3 Prozent (240-mg-Gruppe) einen MO. In REGAIN lag der Anteil bei rund 64 Prozent. In allen drei Phase-III-Studien profitierten Teilnehmer mit beziehungsweise ohne MO signifikant gegenüber Placebo von der Therapie mit Galcanezumab.
Patienten, bei denen drei Monate vor Studienscreening ein Medikamentenübergebrauch-Kopfschmerz diagnostiziert wurde, wurden von den EVOLVE-Studien, nicht aber von der REGAIN-Studie ausgeschlossen.36
An der Phase-III-Studie REGAIN nahmen 1113 Patienten teil. Der Beobachtungszeitraum betrug drei Monate. Galacanezumab führte in der Gesamtgruppe zu einer signifikanten Reduktion der MMT im Vergleich zu Placebo (p<0,001).26 Die 50-Prozent-Responderrate bezogen auf die MMT betrug im Mittel 27,6 Prozent, im dritten Behandlungsmonat kumulativ 30,2 Prozent.26,37 Bei Patienten mit MO betrug der Behandlungsunterschied bei der Abnahme der monatlichen Kopfschmerztage zwischen Galcanezumab 120 mg und Placebo -2,53 Tage (p<0,001) sowie zwischen Galcanezumab 240 mg und Placebo -2,26 Tage (p<0,001).21
Zu Beginn der offenen dreimonatigen Extensionsstudie der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (CONQUER) hatten 207 von 462 Patienten mit therapieresistenter EM oder CM und Therapieversagen von zwei bis vier Standardprophylaktika auch einen MO. Erste Auswertungen zur Wirksamkeit bei Patienten mit CM zeigen nach der dreimonatigen Doppelblindphase eine signifikante Reduktion der Zahl der MMT (p<0,001 vs. Placebo).38 Detaillierte Ergebnisse aus Subgruppenanalysen mit Patienten mit MO liegen noch nicht vor.

Fazit für die Praxis

Die häufige oder tägliche Einnahme von Akutmedikamenten zur Behandlung von Kopfschmerzen begünstigt die Zunahme
der Kopfschmerzhäufigkeit sowie den Übergang von episodischen zu chronischen Kopfschmerzen.

  • Medikamentenübergebrauch kann die Empfindlichkeit für Prozesse erhöhen, welche die Migräne triggern. Es kommt zu einer zentralen Sensibilisierung des trigeminalen und nozizeptiven Systems. Die Veränderungen führen zu einer zentralen Übererregbarkeit mit einer verstärkten Reizantwort in Form von Kopfschmerzen.
  • MOH ist eine sekundäre Kopfschmerzerkrankung und Risikofaktor für chronische Migräne.
  • MOH ist jedoch ein reversibles klinisches Phänomen.
  • Neben einer leitlinienorientierten nichtmedikamentösen Behandlung steht mit den monoklonalen Antikörpern gegen das Neuropeptid CGRP erstmals eine Gruppe von Medikamenten für die Migräneprophylaxe zur Verfügung, die explizit für die Migräne entwickelt wurde.
  • Die vorliegenden Studiendaten belegen eine gute Wirksamkeit der vier derzeit verfügbaren CGRP-Antikörper–Eptinezumab, Erenumab, Fremanezumab und Galcanezumab – auch bei Patienten mit MO beziehungsweise MOH.
Dr. Astrid Gendolla, Fachärztin für Neurologie, Spezielle Schmerztherapie, Essen

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* In der Schweiz nicht zur Behandlung der Migräne zugelassen.
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Finanzielle Interessenskonflikte: Honorare für wissenschaftliche und produktneutrale Vorträge und Fortbildungen von Teva GmbH, Lilly Deutschland, Esanum GmbH, Abbvie/Allergan, Novartis Pharma GmbH, Mundipharma, Ärztekammer Westfalen-Lippe, Ärztekammer Hessen, Medscape, Hormosan Pharma GmbH, Lundbeck GmbH, Ärztekammer Nordrhein. Nichtfinanzielle Interessen: Fachärztin für Neurologie; selbstständig in eigener Praxis. Bis 2021 Vizepräsidentin der DGS; fortlaufend Regionalbeauftragte der DMKG.

Kurzfachinformation

Vyepti® (Eptinezumab) I: Prophylaktische Behandlung der Migräne bei Erwachsenen, sofern diese indiziert ist. D: Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg und wird alle 12 Wochen durch intravenöse Infusion verabreicht. Einige Patienten können möglicherweise von einer Dosierung von 300 mg, alle 12 Wochen durch intravenöse Infusion verabreicht, profitieren. Nicht ohne vorherige Verdünnung verwenden. KI: Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Eptinezumab oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung. VM: Von schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen, wurde berichtet. Für Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte gibt es keine Sicherheitsdaten. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht worden. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen Vyepti nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich. IA: Eptinezumab wird nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert, daher sind Interaktionen mit Substraten, Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom-P450-Enzymen unwahrscheinlich. Interaktionen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht untersucht. SS/S: Vyepti soll bei schwangeren Frauen nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzenevaluation. UAW: häufig: Nasopharyngitis, Überempfindlichkeitsreaktionen, infusionsbedingte Reaktion. P: Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (100 mg/ml): 1-ml Durchstechflasche [B]. Kassenzulässig. Die vollständige Fachinformation ist unter www.swissmedicinfo.ch publiziert.

Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon, www.lundbeck.ch

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Fachinformation VYEPTI® (deutschsprachige Fassung)
Fachinformation VYEPTI® (französischsprachige Fassung)
Fachinformation VYEPTI® (italienische Fassung)

CH-VYEP-0241   08/2024

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